Fue vicario en Sutton (Yorkshire) y se casó con una mujer con la que nunca se llevó demasiado bien, Elizabeth Lumley. No obstante, gracias a ese matrimonio pudo acceder a una clase social más elevada y, además, tuvo con ella una hija a la que adoraba, Lydia. Elizabeth Lumley terminaría sufriendo una enfermedad mental que hizo que vivieran separados un tiempo. Durante estos primeros años, Sterne perteneció a un grupo de amigos que se reunía para huir de sus esposas, para beber y para hablar de sus libros favoritos con una actitud totalmente irreverente, riéndose de los autores más importantes, algo que aparecería en la que fuera su obra más famosa, Vida y opiniones del caballero Tristram Shandy, una obra original e innovadora, precursora de la novela moderna y del monólogo interior, que influyó poderosamente en las novelas de escritores como Goethe, Mann y Joyce, entre otros. Los dos primeros libros de la obra aparecieron en 1759, y Sterne se convirtió en una celebridad de la noche a la mañana. De esta manera, empezó a vivir también en Londres, en 1760, donde, a pesar de sufrir tuberculosis, llevó una agitada vida social, intentando disfrutar al máximo de su nueva fama. Entre 1759 y 1768 escribió nuevos capítulos de Tristram Shandy y varios volúmenes de los Sermones de Mr. Yorick. Con la intención de mejorar su enfermedad pulmonar, se trasladó a Francia y allí vivió entre 1762 y 1765, con su mujer y su hija. Murió en la cumbre de su fama, solo un mes después de que se publicara Viaje sentimental por Francia e Italia (1768).